敵クリーチャー紹介＆解説
人型の敵はいずれも頭が弱点となっており、次いで胴体＞腕・足の順に撃った時の与ダメージが大きい。倒した敵は少しふらついた後で倒れるか、床に倒れた後もがいて消滅するが、この時に追い撃ちする事で早めに消滅させる事ができる。クリアタイムの短縮になるので、なるべく倒した後も一発撃ち込んでおこう。
マーク（Mark）シリーズ
登場シーンの多い標準的な体格の敵。異なる4種類の敵に見えるが、それぞれにマークⅠ～Ⅳと名前が付いている。このうち、後半ステージに登場する事のあるマークⅢは他個体よりも耐久値が多め。いずれもこちらに迫って噛みつく攻撃を行うが、中途半端にダメージを受けている状態だと攻撃動作の短いタックルを仕掛けてくることもある。
カゲオ（Kageo）
全身が乾燥しミイラのようにやせ細っている敵。見た目通り耐久値は少ないが集団で現れる事が多く、引っ掻きのモーションが速いため油断できない。やや赤みがかったタイプと青白いタイプのカゲオがいるが、後半ステージで登場する青白いタイプは耐久値が多め。また、設定で敵の部位損傷が発生するようになっている場合は後述のカゲオJになる事もある。
カゲオJ（Torso Kageo）
上半身だけのカゲオ。耐久値は非常に少ないが、腕を使って大きく跳びあがってから引っ掻く攻撃を繰り出してくるので、攻撃動作に入る前に素早く仕留めておきたい。複数で出現するのでツインショットを出しやすい敵でもある。
エビタン（Ebitan）
全身がヘドロで覆われたような水棲の敵。通常時の動きは緩慢だが攻撃動作はかなり早く、距離が離れているからと油断すると攻撃を受けてしまいやすい。耐久値も標準体型の敵の中では比較的高いので、出現するポイントは覚えておきたい。
コエビタン（Koebitan）
エビタンへの成長途中で全身が腐敗した、小型のエビタン。必ず2～3体で出現し、こちらに歩いて迫ってきた後素早く跳びかかりながら引っ掻いて攻撃してくる。見た目の割に耐久値は高めなので、出現時は油断せずグループの先頭の個体から仕留めていこう。
ピーコ（Peeko）
両手に小刀を持った小型の敵。耐久値は低めだが複数で現れる事が多く、接近した後こちらに跳びかかりつつ斬りつけてくる。攻撃前に集まっている所を撃てばツインショットを狙いやすい。
ジュリー（Julie）
白い上着を着た、研究所内の従業員が変異した敵。足を引きずるような歩き方で接近した後、引っ掻いて攻撃してくる。標準的な体形だが耐久値はやや低め。
モーリス（Maurice）
Chapter1にのみ登場する敵で、柄の長い斧を持った標準的な体系の敵。斧を上から振り下ろしたり、体をひねりつつ横に斬るような攻撃を繰り出してくる。
チャールズ（Charles）
肥満体の大柄な敵。タックルで攻撃してくる以外に、離れた所からドラム缶を投げて攻撃してくるものも登場する。後半ステージで登場した際はやや青黒い体色のものが出現するようになり、そちらは通常のチャールズよりも耐久値が高めとなっている。
アステカ（Azteca Ⅰ）
スキンヘッドで上半身裸の、筋肉質な身体の敵。見た目通り耐久値が高く、ラリアットなどの打撃で攻撃してくる。素手のタイプと鉄骨を持っているタイプがおり、鉄骨持ちの方は通常よりも耐久値が高めとなっている。
アステカⅡ（Azteca Ⅱ）
角刈り＆タンクトップ姿の筋肉質な敵。打撃による攻撃モーションはアステカと同じだが、こちらの方が耐久値は低め。殴ってくる以外にPCのモニターやタンクなどを投げて攻撃してくる事もある。
フレデリック（Frederick）
施設内の研究員が変異した、手術着姿の敵。素早く動きつつこちらにメスを投げてきたり、直接斬りつけて攻撃してくる。投げられたメスは1発でも当たれば撃ち落とせるので、対処しつつ追撃される前に仕留めたい。なお、研究室ステージでは青、バイオ実験室ステージではオレンジ色の服を着ているが、耐久値などに違いは無い。
アシッド（Acid）
全身が赤黒くただれたような外見の敵。天井を1～3体で這って現れる場面が多く、接近してからこちらを引っ掻いてくる。近い個体から倒していこう。
ヒュウ（Hugh）
小さく飛び跳ねながら近寄ってくる小型の敵。ある程度接近すると大ジャンプし、顔に跳びついてから持っているカサや蛍光灯などで攻撃してくる。攻撃までの猶予が長めなのでさほど脅威にはならないが、なるべくなら出現直後に倒してしまいたい。
ケイン（Cain）
バイオ実験室ステージに登場する敵で、鞭のような形の腕を使って移動・攻撃してくる。標準的な体形だが耐久値は高め。また、部位損傷が発生する設定でプレイしている場合、腕を破壊すると200点のボーナスが入るようになっている。
レイモンド（Raymond）
サーキュラーソウを持って襲い掛かってくる大柄な敵。耐久値は非常に高いが単独で現れる場面が多いため、早いうちから集中放火できれば攻撃される前に倒せる。
ジャック（Jack）
前作『HOD2』に登場したジョニーに似ている、両手に斧を持った長髪の敵。本作では管理情報システム部のステージでのみ登場する。斧で銃弾をガードしつつ近寄り、斬りかかったりタックルで攻撃してくる。
バリー（Barry）
高圧電流が流れる電極を両手に持った小型の敵。2体1組で現れる場面が多く、アクロバティックな動きをしながらこちらに近付いて電極を押し当ててくる。着地したタイミングはわずかに動きが止まるので、その位置を狙いつつ連射すると倒しやすい。
AMS隊員（Rogan Commando）
ローガンと共に研究施設に突入した私兵部隊員の成れの果て。サイドステップで素早く横に移動したり、ローリング（前転）で距離を詰めつつナイフを斬りつけるなど他の敵とは異なる動きが多い。距離が離れているうちから1体に集中攻撃して早めの撃破を目指そう。
ユキオ（Yukio）
ゲーム冒頭で犠牲になった隊員が変異した姿。基本的な動作は他のAMS隊員と同じだが非常に耐久値が高く、ダウンしても起き上がって再び襲い掛かかり（Wii版ではダウンしない）、4回ダウンさせると動きが変化して接近して噛みつく攻撃を繰り出すようになる。計6回ダウンさせる事で撃破となるので、離れているうちに連射して少しでも近付けさせないようにしたい。
ミートマン（Meat Man）
EFI ゲノム研究室ステージの特定の場面でのみ登場する敵。セガ・オブ・アメリカ主催の『HOD3ゾンビコスプレコンテスト』優勝者がモデルになっているが、特徴的な外見を除けばマークシリーズと同程度の強さでしかない。
モーキン（Morkin）
その名の通り猛禽類のような敵。出現時には鳴き声をあげ、その後遠くを飛び回ってからこちら目掛けて襲い掛かってくる。3羽で1組になっているが、こちらの視線は最初に向かってくる個体を追うようになっているので、それを頼りに撃ち落とすと良い。
デビロン（Deviron）
本作では研究室ステージにのみ出現する、コウモリ型の敵。複数の群れで現れ、1匹ずつこちらに向かてまっすぐ突進してくる。どの個体が飛んできているかを見分けつつ、散弾で残りの敵も撃ち落としながら処理しよう。
モゥラー（Murrer）
研究室ステージにのみ出現する、小さいヘビ型の敵。数匹で出現し、床の上を這い回った後でこちらに跳びかかりつつ噛みついてくる。近いものから片付けつつ、数匹まとめて倒せそうな位置にいる時はそちらも狙って早めの処理を目指そう。
プッチ（Putti）
バイオ実験室ステージにのみ登場する、白い虫型の敵。20匹ほどの群れで出現し、こちらの顔目掛けて跳びついて攻撃してくる。跳びつかれてからダメージを受けるまでに僅かに間があるが、敵同士で固まっているうちに散弾で素早く処理しておきたい。
サンサン（Sunsun）
バイオ実験室ステージに出現する触手。3本で1セットとなっており、出現後少ししてから先端を振り下ろすように攻撃してくる。倒した場合は引っ込むように逃げていくので、そこから残りの触手の処理に移ればOK。ステージ後半では本体であるボスを倒したからか、出現しなくなる。